1. Thành phần

Thành phần hoạt chất: Donepezil hydrochloride 10 mg.

Thành phần tá dược: Mannitol, Microcrystalline cellulose PH101, HPMC E6, Aerosil, Magnesium stearat, L-HPC LH21, Aspartam, Hương cam … vừa đủ 1 viên.

Dạng bào chế: Viên nén phân tán trong khoang miệng

2. Tác dụng – chỉ định của thuốc

Dozhaimer’s 10-ODT được chỉ định để điều trị triệu chứng sa sút trí tuệ từ nhẹ đến vừa trong bệnh Alzheimer.

3. Liều Dùng – Cách Dùng

3.1. Liều dùng

Người lớn/người cao tuổi:

• Khởi đầu với liều 5 mg/ngày (liều dùng ngày một lần). Liều 5 mg/ngày nên được duy trì trong ít nhất một tháng nhằm cho phép đạt được đáp ứng điều trị lâm sàng sớm nhất và cho phép donepezil hydrochloride đạt nồng độ hằng định.
• Sau một tháng, nếu đánh giá hiệu quả của việc điều trị ở mức 5 mg/ngày, liều donepezil có thể tăng lên 10 mg/ngày (liều dùng ngày một lần). Liều khuyến cáo tối đa mỗi ngày là 10 mg. Liều trên 10 mg/ngày chưa được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng.
• Donepezil nên được bắt đầu điều trị và theo dõi bởi một bác sĩ có kinh nghiệm trong chẩn đoán và điều trị sa sút trí tuệ trong bệnh Alzheimer. Việc chẩn đoán phải được thực hiện theo các hướng dẫn đã được phê duyệt (ví dụ: DSM IV, ICD 10).
• Điều trị bằng donepezil chỉ nên được bắt đầu khi có người chăm sóc và theo dõi thường xuyên lượng thuốc do bệnh nhân tiếp nhận. Tiếp tục điều trị khi thuốc vẫn còn tác dụng cho bệnh nhân. Do đó, hiệu quả điều trị của donepezil nên được đánh giá thường xuyên. Ngừng sử dụng thuốc khi bằng chứng về hiệu quả điều trị không còn.
• Đáp ứng của từng cá nhân với donepezil là không thể dự đoán được.
• Sau khi ngừng điều trị, có hiện tượng giảm dần hiệu quả điều trị của donepezil. Không có bằng chứng cho thấy có hiệu quả đối kháng sau khi ngừng điều trị đột ngột.

Suy thận và gan:

• Có thể không cần điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận hoặc suy gan từ nhẹ đến trung bình do độ thanh thải của donepezil hydrochloride không bị ảnh hưởng bởi các điều kiện này.
• Không có dữ liệu cho bệnh nhân suy gan nặng.

Trẻ em và thanh thiếu niên: donepezil không được khuyến cáo sử dụng cho trẻ em và thanh thiếu niên dưới 18 tuổi.

3.2. Cách dùng

Dozhaimer’s 10-ODT dùng đường uống, vào buổi tối, trước khi đi ngủ. Đặt viên trên lưỡi, để viên rã ra trước khi nuốt, có thể nuốt cùng với nước hoặc không tùy theo sở thích của bệnh nhân.

4. Chống chỉ định

Bệnh nhân mẫn cảm với donepezil hydrochloride hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.

5. Tác dụng phụ

Các tác dụng không mong muốn phổ biến nhất là tiêu chảy, chuột rút, mệt mỏi, buồn nôn, nôn và mất ngủ.

Tài liệu phân loại tần suất theo quy ước MedDRA: Rất phổ biến (ADR ≥ 1/10); phổ biến (1/10 > ADR ≥ 1/100); không phổ biến (1/100 > ADR ≥ 1/1.000); hiếm gặp (1/1.000 > ADR ≥ 1/10.000); rất hiếm gặp (ADR < 1/10.000).

Các phản ứng được liệt kê trong tài liệu:

• Nhiễm khuẩn và ký sinh trùng: phổ biến – cảm lạnh thông thường.
• Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng: phổ biến – chán ăn.
• Rối loạn tâm thần: phổ biến – ảo giác, kích động, hung hăng.
• Hệ thần kinh: phổ biến – ngất, chóng mặt, mất ngủ; không phổ biến – động kinh; hiếm gặp – hội chứng ngoại tháp (NMS).
• Hệ tim mạch: không phổ biến – nhịp tim chậm; hiếm gặp – block xoang nhĩ, block nhĩ thất.
• Tiêu hóa: rất phổ biến – tiêu chảy, buồn nôn; phổ biến – nôn, đau thượng vị; không phổ biến – xuất huyết tiêu hóa, loét dạ dày tá tràng.
• Hệ gan mật: hiếm gặp – rối loạn chức năng gan bao gồm viêm gan.
• Da và mô mềm: không phổ biến – ngứa, phát ban.
• Hệ cơ xương và mô liên kết: phổ biến – chuột rút.
• Thận và tiết niệu: phổ biến – tiểu không tự chủ.
• Rối loạn chung: rất phổ biến – đau đầu; phổ biến – mệt mỏi, đau.
• Điều tra hậu mãi: không phổ biến – tăng nhẹ nồng độ creatine kinase huyết thanh.
• Chấn thương, ngộ độc và các biến chứng: phổ biến – tai nạn.

6. Tương Tác

Tương tác thuốc

Donepezil hydrochloride và/hoặc bất kỳ chất chuyển hóa nào của nó không ức chế chuyển hóa của theophylline, warfarin, cimetidine hoặc digoxin ở người. Chuyển hóa của donepezil hydrochloride không bị ảnh hưởng khi sử dụng đồng thời với digoxin hoặc cimetidine.

Các nghiên cứu in vitro cho thấy cytochrome P450 isoenzyme 3A4 và một lượng nhỏ 2D6 có liên quan đến quá trình chuyển hóa của donepezil. Ketoconazole và các chất ức chế CYP3A4, cũng như các chất ức chế CYP2D6 tương ứng, có thể ức chế chuyển hóa donepezil. Các chất ức chế CYP3A4 khác như itraconazole và erythromycin, và chất ức chế CYP2D6 như fluoxetine, có thể ức chế chuyển hóa donepezil.

Trong một nghiên cứu ở những người tình nguyện khỏe mạnh, ketoconazole làm tăng nồng độ donepezil trung bình khoảng 30%. Các chất gây cảm ứng enzyme như rifampicin, phenytoin, carbamazepine và rượu có thể làm giảm nồng độ donepezil. Do tác dụng ức chế hoặc gây cảm ứng chưa được biết nên phải thận trọng khi kết hợp với thuốc khác.

Donepezil hydrochloride có khả năng can thiệp lên các thuốc có tác động chống cholin. Ngoài ra, thuốc có khả năng hiệp đồng với các điều trị đồng thời bao gồm các thuốc như succinylcholine, các thuốc phong tỏa thần kinh cơ khác và các chủ vận phó giao cảm.

Tương kỵ của thuốc

Do không có các nghiên cứu về tính tương kỵ thuốc, không trộn lẫn thuốc này với các thuốc khác.

7. Lưu ý khi sử dụng – Bảo quản

7.1. Lưu ý và thận trọng

• Việc sử dụng donepezil ở bệnh nhân sa sút trí tuệ nghiêm trọng trong bệnh Alzheimer, các loại sa sút trí tuệ khác hoặc các loại suy giảm nhận thức khác chưa được nghiên cứu.
• Gây mê: Donepezil là một chất ức chế cholinesterase, có khả năng làm tăng quá mức việc giãn cơ kiểu succinylcholine trong quá trình gây mê.
• Các bệnh tim mạch: do tác động dược lực của thuốc, các chất ức chế cholinesterase có thể có tác động cường dây thần kinh phế vị lên nhịp tim, ví dụ làm nhịp chậm. Nguy cơ tác động đặc biệt quan trọng ở bệnh nhân bị hội chứng xoang nút xoang và các tình trạng rối loạn dẫn truyền trên thất.
• Các bệnh trên đường tiêu hóa: bệnh nhân có nguy cơ tăng loét, như bệnh nhân có tiền sử bệnh loét dạ dày dùng thuốc chống viêm không steroid (NSAID), nên được theo dõi triệu chứng. Tuy nhiên, các nghiên cứu lâm sàng với donepezil hydrochloride cho thấy không có sự gia tăng tần suất mắc bệnh loét dạ dày tá tràng hoặc xuất huyết tiêu hóa so với giả dược.
• Niệu sinh dục: chưa có ghi nhận trong các thử nghiệm lâm sàng của donepezil các chất giống cholin giao cảm có thể gây tăng co thắt cơ bàng quang.
• Tâm thần kinh: động kinh – các chất giống thần kinh giao cảm được cho là có nguy cơ gây co giật toàn thể. Tuy nhiên, co giật cũng là một biểu hiện của bệnh Alzheimer. Các chất giống thần kinh giao cảm có thể làm trầm trọng thêm hoặc gây ra các triệu chứng ngoại tháp.
• Hội chứng an thần ác tính (NMS): đã có ghi nhận NMS xảy ra nhưng rất hiếm khi liên quan đến donepezil, đặc biệt ở những bệnh nhân đang dùng đồng thời với thuốc chống loạn thần. NMS là một tình trạng có khả năng đe dọa tính mạng, đặc trưng bởi tăng thân nhiệt, cứng cơ, mất khả năng tự chủ, thay đổi ý thức và tăng nồng độ creatine phosphokinase huyết tương. Các dấu hiệu bổ sung có thể bao gồm myoglobin niệu (tiêu cơ vân) và suy thận cấp. Nếu bệnh nhân có các dấu hiệu và triệu chứng của NMS, hoặc bị sốt cao không rõ nguyên nhân mà không có dấu hiệu lâm sàng của NMS thì nên ngừng điều trị.
• Bệnh phổi: do tác động giống thần kinh phó giao cảm, các chất ức chế men cholinesterase nên được dùng thận trọng cho bệnh nhân có tiền sử hen hoặc bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính.
• Tránh dùng kết hợp donepezil hydrochloride với các thuốc ức chế acetylcholinesterase, chất chủ vận hoặc đối kháng cholinergic.
• Suy gan: không có dữ liệu trên bệnh nhân suy gan nặng.
• Aspartame (E951) là nguồn chứa phenylalanine, có thể có hại cho những người bị phenylketon niệu.

7.2. Lưu ý sử dụng trên phụ nữ mang thai và bà mẹ cho con bú

Phụ nữ có thai: Không có đủ dữ liệu đầy đủ về việc sử dụng donepezil cho phụ nữ mang thai. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy thuốc không có tác dụng gây quái thai nhưng đã cho thấy có độc tính trước và sau khi sinh. Những nguy cơ tiềm ẩn trên người là chưa được biết. Không nên sử dụng Dozhaimer’s 10-ODT cho phụ nữ có thai trừ phi lợi ích đem lại cao hơn nguy cơ gây hại cho thai nhi.

Phụ nữ cho con bú: Donepezil được bài tiết qua sữa của chuột. Nhưng không biết liệu donepezil hydrochloride được bài tiết qua sữa mẹ hay không và không có nghiên cứu nào trên phụ nữ cho con bú. Do đó, phụ nữ khi dùng donepezil không nên cho con bú.

7.3. Xử trí khi quá liều

Liều gây tử vong trung bình ước tính của donepezil hydrochloride sau khi dùng liều đơn, đường uống ở chuột nhắt và chuột cống lần lượt là 45 và 32 mg/kg, tương đương khoảng 225 và 160 lần liều tối đa khuyến cáo ở người là 10 mg mỗi ngày.

Các dấu hiệu liên quan đến quá liều kích thích cholinergic được quan sát ở động vật bao gồm tiết nước bọt, chảy nước mắt, đi tiểu, đại tiện, đổ mồ hôi, nôn, co giật, ức chế hô hấp, tăng tiết nước bọt, co đồng tử, rung cơ cục bộ, hạ thân nhiệt.

Quá liều các chất ức chế cholinesterase có thể gây cơn cường phó giao cảm đặc trưng bởi buồn nôn, nôn, tăng tiết nước bọt, đổ mồ hôi, nhịp tim chậm, hạ huyết áp, ức chế hô hấp, trụy tim mạch và co giật. Có thể bị nhược cơ và có thể gây tử vong nếu như bị ức chế hô hấp.

Điều trị: nếu có trường hợp bị quá liều, nên tiến hành các biện pháp hỗ trợ tổng quát. Các thuốc kháng cholinergic như atropine có thể được sử dụng như một thuốc đối kháng khi quá liều donepezil hydrochloride. Khuyến cáo dùng atropine sulfate tiêm tĩnh mạch: liều ban đầu 1,0–2,0 mg tiêm tĩnh mạch, sau đó dùng các liều tiếp theo dựa trên đáp ứng lâm sàng. Đáp ứng không điển hình về huyết áp và nhịp tim đã được báo cáo với các thuốc giống phó giao cảm khác khi dùng cùng thuốc kháng cholinergic nhóm bốn như glycopyrrolate.

Chưa biết rằng donepezil hydrochloride và/hoặc các chất chuyển hóa của nó có thể loại bỏ bằng biện pháp thẩm phân (thẩm phân máu, thẩm phân phúc mạc hoặc lọc máu).

7.4. Bảo quản

Nơi khô ráo, nhiệt độ dưới 30°C, tránh ánh sáng trực tiếp.

Hạn dùng: 36 tháng kể từ ngày sản xuất. Không dùng quá thời hạn ghi trên bao bì.

8. Sản phẩm thay thế

Tài liệu được cung cấp không nêu tên hoặc danh sách sản phẩm thay thế cho Dozhaimer’s 10-ODT. Vì vậy, không bổ sung tên sản phẩm thay thế ngoài tài liệu nguồn.

9. Cơ chế tác dụng

9.1. Dược lực học

Mã ATC: N06DA02.

Nhóm thuốc: kháng sa sút trí tuệ, kháng cholinesterase.

Donepezil hydrochloride là một thuốc ức chế đặc hiệu và có thể hồi phục men acetylcholinesterase là loại men cholinesterase chiếm ưu thế trong não. Donepezil hydrochloride có hiệu lực ức chế men này gấp 1000 lần so với butyrylcholinesterase, một men hiện diện chủ yếu ở ngoài hệ thần kinh trung ương.

Ở bệnh nhân sa sút trí tuệ do bệnh Alzheimer tham gia các thử nghiệm lâm sàng, dùng liều đơn hàng ngày 5 mg hoặc 10 mg donepezil hydrochloride tạo ra mức ức chế hàng định men acetylcholinesterase (đo tại màng hồng cầu) lần lượt là 63,6% và 77,3% sau khi dùng.

Tác động ức chế acetylcholinesterase (AChE) tại màng hồng cầu và cao độ tại não, ngoài ra có mối liên quan rõ rệt giữa nồng độ donepezil HCl trong huyết tương, sự ức chế acetylcholinesterase và thay đổi ADAS-Cog.

Donepezil không chữa dứt bệnh; bệnh nhân vẫn tiếp tục có các diễn tiến thầm lặng của bệnh lý thần kinh.

Hiệu quả điều trị được đánh giá trong các thử nghiệm đối chứng với giả dược kéo dài 6 tháng và 1 năm, dựa trên ADAS-Cog (thước đo trí nhớ), CIBIC (thước đo chức năng toàn cầu) và ADVS (thước đo khả năng của bệnh nhân trong các vấn đề cộng đồng, gia đình và xã hội của cá nhân).

Tiêu chí đáp ứng điều trị được nêu trong tài liệu: Cải thiện ADAS-Cog ít nhất 4 điểm + Không suy giảm CIBIC + Không suy giảm ADVS.

Tỷ lệ đáp ứng được trình bày trong tài liệu: nhóm placebo 10%; nhóm donepezil 5 mg 18%; nhóm donepezil 10 mg 21% trong cỡ mẫu dự định n=365. Ở cỡ mẫu đánh giá n=352: placebo 10%; donepezil 5 mg 18%; donepezil 10 mg 22%.

9.2. Dược động học

9.2.1. Hấp thu

Nồng độ donepezil tối đa trong huyết tương đạt được khoảng 3–4 giờ sau khi uống. Nồng độ trong huyết tương và diện tích dưới đường cong tăng tỷ lệ với liều dùng. Thời gian bán hủy của donepezil khoảng 70 giờ; do đó, dùng thuốc ngày một liều giúp dần đạt nồng độ hằng định.

Nồng độ hằng định đạt được trong vòng 3 tuần sau khi bắt đầu điều trị. Khi đạt nồng độ hằng định, nồng độ donepezil hydrochloride trong huyết tương và các tác động dược lực học của thuốc ít thay đổi trong các ngày điều trị sau.

Thức ăn không ảnh hưởng đến sự hấp thu của donepezil hydrochloride.

9.2.2. Phân bố

Donepezil hydrochloride liên kết khoảng 95% với protein huyết tương của người. Không biết protein huyết tương có liên kết với chất chuyển hóa 6-O-desmethyl donepezil hay không.

Sự phân bố donepezil hydrochloride trong các mô khác nhau chưa được nghiên cứu rõ. Trong một nghiên cứu trên số đồng thanh niên tình nguyện khỏe mạnh, 240 giờ sau khi dùng một liều duy nhất 5 mg donepezil hydrochloride có gắn 14C, khoảng 28% vẫn còn chất phóng xạ trong mẫu huyết tương. Điều này gợi ý rằng donepezil hydrochloride và/hoặc các chất chuyển hóa của nó có thể tồn tại trong cơ thể trong hơn 10 ngày.

9.2.3. Chuyển hóa

Donepezil hydrochloride được thải trừ nguyên vẹn và bị chuyển hóa qua hệ thống enzyme cytochrome P450 thành các chất chuyển hóa, cả hai đều chưa được chứng minh rõ.

Sau khi dùng liều đơn 5 mg 14C-donepezil hydrochloride, có 4 chất chuyển hóa được xác định, chủ yếu là dạng không đổi của donepezil hydrochloride (30%), 6-O-desmethyldonepezil (chỉ 11% – chất chuyển hóa có tác dụng tương tự như donepezil hydrochloride), donepezil-cis-N-oxide (9%), 5-O-desmethyl donepezil (7%) và liên hợp glucuronide của 5-O-desmethyl donepezil (3%).

9.2.4. Thải trừ

Khoảng 57% tổng liều chất phóng xạ tìm lại được trong nước tiểu (17% dưới dạng donepezil không đổi) và 14,5% tìm thấy trong phân, cho thấy sự biến đổi sinh học và bài tiết ở đường niệu là con đường thải trừ chính.

Không có bằng chứng cho thấy tái lưu chuyển gan ruột của donepezil hydrochloride và/hoặc của chất chuyển hóa.

Nồng độ donepezil trong huyết tương giảm một nửa sau 70 giờ dùng.

Giới tính, chủng tộc và tiền sử thuốc trước đó có ảnh hưởng về mặt lâm sàng đáng kể lên nồng độ donepezil hydrochloride trong huyết tương.

Ở bệnh nhân suy gan từ nhẹ đến trung bình, nồng độ hằng định của donepezil tăng lên; AUC tăng 48% và Cmax tăng 39%.

10. Ưu điểm của thuốc

Tài liệu nguồn không có mục riêng đánh giá “ưu điểm của thuốc”. Các đặc điểm được nêu trong tài liệu có thể ghi nhận dưới dạng thông tin mô tả, không phải đánh giá ưu/nhược điểm:

• Dùng liều ngày một lần; thời gian bán hủy khoảng 70 giờ.
• Dạng viên nén phân tán trong khoang miệng, đặt trên lưỡi để viên rã trước khi nuốt.
• Có thể dùng cùng nước hoặc không tùy sở thích của bệnh nhân.
• Thức ăn không ảnh hưởng đến sự hấp thu của donepezil hydrochloride.

11. Nhược điểm của thuốc

Tài liệu  không có mục riêng đánh giá “nhược điểm của thuốc”. Các hạn chế/cảnh báo được nêu trong tài liệu gồm:

• Không được khuyến cáo cho trẻ em và thanh thiếu niên dưới 18 tuổi.
• Không nên sử dụng cho phụ nữ có thai trừ khi lợi ích cao hơn nguy cơ gây hại cho thai nhi; phụ nữ dùng donepezil không nên cho con bú theo tài liệu.
• Có nhiều tác dụng không mong muốn, trong đó phổ biến gồm tiêu chảy, chuột rút, mệt mỏi, buồn nôn, nôn và mất ngủ.
• Cần thận trọng ở một số bệnh nhân tim mạch, bệnh đường tiêu hóa, bệnh phổi và các tình trạng đặc biệt được nêu trong mục cảnh báo.
• Không có dữ liệu trên bệnh nhân suy gan nặng.
• Donepezil không chữa dứt bệnh Alzheimer; tài liệu ghi nhận bệnh nhân vẫn tiếp tục có các diễn tiến thầm lặng của bệnh lý thần kinh.